抗生素和超级细菌之间可谓是一对“冤家”，彼此相杀却又相互“成就”。自 20 世纪 20 年代初次登上医疗舞台，近百年来抗生素在治疗细菌感染方面屡立战功，同时，也因为“滥用”，导致超级细菌全球爆发蔓延，据预测，到 2050 年，全球将有 1000 万人死于超级细菌感染。
常规的抗生素已无法满足细菌感染的治疗需求，而新药的研发速度更是远跟不上超级细菌的“升级”，伴随着已成水火的事态，世界卫生组织不得不呼吁采取紧急行动来解决这一问题。
去年，来自英国的首席医疗官 Dame Sally Davies 更是对公众发出警告，称细菌对抗生素的耐药性很可能导致“现代医学的终结”，一旦现有抗生素无法治疗普通的细菌感染，那么即使是常规的手术也将陷入绝境。
图 | 该研究 3 月发表在 Nature 上
而这一次，科学家们再一次及时出现，来自美国布朗大学（Brown University）的科学家发现了 185 种可以抵抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的新型分子，其中 CD437 和 CD1530 两种分子可以成功杀死 MRSA 的活跃细胞及存留细胞，并且修饰后的分子可有效治疗慢性 MRSA 感染的小鼠模型并无副作用，该研究发表在 3 月 28 日的 Nature 杂志上。
也就是说，此次研究发现的新型抗生素，将有望对抗对传统抗生素产生耐药性的“超级细菌”。
难缠的细菌感染
众所周知，在人类使用抗生素时，细菌也在不停的进化：细菌通过基因突变产生耐药性，存活下来，之后进行复制、扩增，很快就形成了一支可以抵抗抗生素的“超级细菌”队伍。
但你也许没有想过，有的细菌还是个能屈能伸的狠角色。除了通过基因突变获取耐药性，病原细菌还可以通过“装死”避免被抗生素识别，逃避抗生素的追击。部分细菌细胞可以通过分泌特定蛋白或毒素，关闭某些作为药物典型靶标的细胞功能，进入代谢休眠状态，将自己隐藏于人体中使免于被攻击。
图 | 抗生素“滥用”导致“超级细菌”
由于绝大数抗生素都是通过抑制细菌生长来发挥作用，因此抗生素对这种存留细胞（persister cell，也称持留菌细胞群）无计可施，这部分细菌群体在外界环境压力下先“按兵不动”，然后再伺机死灰复燃。他们隐匿在人体中，一旦时机成熟，又重现江湖兴风作浪。因此，在临床治疗中，会出现存留细胞导致细菌病原体的清除不完整，治疗后感染复发的情况。
耐药性已经让研究人员们伤透脑筋，“装死”更是一个大难题。而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）偏就是二者兼有的一个大 boss。
图 | 超级细菌 MRSA
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，或称多重抗药金黄色葡萄球菌（Multiple-resistant Staphylococcus aureus）是金黄色葡萄球菌的一独特菌株，对几乎所有青霉素类抗生素都显示出抗药性，MRSA 首次发现于 1961 年的英国，现时已广泛散播，在医院中它更被称为“超级细菌”。
MRSA 感染一般会使用万古霉素来治疗，但目前已发现了对万古霉素感受性下降的葡萄球菌，而万古霉素也被称为“人类最后一道防线”。
在医院里，大约 30% 的人群都携带有这种菌株，鉴于医院中的人免疫力较弱、人群密度高，一旦传播感染，很可能导致败血症甚至死亡，因而寻找可以消灭超级细菌的方法变得迫在眉睫。
直捣黄龙——新抗生素的诞生
你永远无法叫醒一个装睡的人，当然，你也很难杀死一个装死的细菌。与其千方百计唤醒“它”，倒不如不管是梦是醒，“一锅端”了它，这正是来自布朗大学的科学家们的思路。
Wooseong Kim 和同事首先以线虫作为研究对象，通过高通量的方法检测了约 8.2 万种合成的生物小分子，从中发现了 185 种可以对耐药性金黄色葡萄球菌 MRSA 感染起到保护作用的分子。在这些分子中，他们挑选了两个代号为 CD437 和 CD1530 的分子。CD437 和 CD1530 是两种类维生素 A 分子，结构与维生素 A 相似。
这两种分子通过破坏细菌细胞膜的磷脂双分子层（使其折叠、弯曲，并没有造成破裂）快速杀灭 MRSA 的活跃细胞或存留细胞。细菌的细胞膜是一道可渗透的屏障，它的稳定对许多细胞功能都至关重要。在细胞膜上含有许多控制物质摄取和生产能量的蛋白分子。细胞膜的破坏会影响物质的运输和一些其它依靠细胞膜完整性的功能，而类维生素 A 正是瞅准了这一点。当与庆大霉素（gentamicin）联用时，表现出较低的耐药筛选性。
图 | 磷脂双分子层膜结构
接下来的挑战就是如何优化所得到的类维生素 A 抗生素—使其抗 MRSA 功效发挥到极致，同时使细胞毒性尽量减小。
“这种合成分子既然可以削弱细菌的细胞膜功能，那么自然可以对人类自身细胞造成伤害，”来自埃默里大学（Emory University）的化学家 William Wuest 解释道。
研究者发现，尽管 CD437 和 CD1530 并不会破坏人类血细胞的磷脂膜，但却可以轻易的杀死体外生长的人类肝癌细胞，这与之前报道的类维生素 A 具有抗癌功能的特点相一致。
不过，这两种分子对革兰氏阴性菌并无显著作用，而革兰氏阴性菌中也很有可产生超级耐药性的超级病菌。
出于对副作用的担心，研究者对已有分子进行修饰，获得了 CD437 的变体——被称为“类似物 2”的化合物，这种化合物不杀死在体外生长的人类正常或癌性肝细胞，但保留了杀死 MRSA 持留细胞的能力。
在动物实验中，类似物 2 以足够高的浓度在小鼠体内循环数个小时，成功杀死 MRSA 持留细胞，并且没有引起肝或肾脏的损伤。
目前已经发现超过 4000 种天然或合成的类维生素 A，此次研究结果的发现，为后续新抗生素的摸索提供了希望。同时，通过削弱细胞膜功能来杀死细菌的思路可以极大程度的避免耐药菌株的筛选，真正做到斩草除根。
图丨高华健
值得一提的是，负责该研究计算机建模的科学家是来自布朗大学的华人教授高华健博士。强大的计算机模拟演示了筛选化合物与细菌膜之间的分子相互作用，并确定其渗透和潜入膜内的能量障碍。高博士说：“这是一个非常令人兴奋的多学科项目。”
“我们（对结果）非常乐观，”Mylonakis 博士表示：“但是距离临床试验还有几年的时间。”
一直以来，对于存留细胞引发的慢性复发感染，我们始终束手无策，而这项研究，很可能就是这道难题的答案，随着进一步的发展优化和临床试验的开展，合成类维生素 A 很有可能会成为目前难以治愈的革兰氏阳性菌的新型抗菌剂，与细菌多年的纠缠，也许有希望就此斩断了。
这一次，游戏该怎么玩，我们说了算。