丙戊酸—一种常用于治疗 癫痫 和双相情感障碍的药物——如果在怀孕期间服用会导致出生缺陷和发育障碍，但其原因一直是个谜。
现在，在一项使用小鼠和人体组织的研究中，科学家们发现这种药物会将一些胚胎细胞锁定在无法正常生长或分裂的悬浮状态。
丙戊酸—一种常用于治疗 癫痫 和双相情感障碍的药物——如果在怀孕期间服用会导致出生缺陷和发育障碍，但其原因一直是个谜。
现在，在一项使用小鼠和人体组织的研究中，科学家们发现这种药物会将一些胚胎细胞锁定在无法正常生长或分裂的悬浮状态。
根据周二（6 月 14 日）发表在《公共科学图书馆生物学》杂志上的这项研究，通过迫使关键干细胞进入这种称为衰老的状态，丙戊酸可能会破坏 子宫内的大脑 发育，从而导致认知和发育障碍 。
研究作者在他们的报告中指出，估计有 30% 到 40% 的婴儿在子宫内接触药物会出现认知障碍或自闭症谱系障碍，这些实验室研究暗示了为什么会发生这种情况。
在一部分受影响的儿童中，丙戊酸暴露还可能导致大脑以外的出生缺陷，包括 心脏 畸形和脊柱裂，其中部分脊柱不能正常形成，从而使脊髓暴露在外。
然而，法国斯特拉斯堡遗传学、分子和细胞生物学研究所的团队负责人比尔·凯斯（Bill Keyes）表示，这项新研究表明，这些身体出生缺陷虽然也与丙戊酸有关，但由与认知障碍不同的机制引发。该研究的资深作者告诉 Live Science。
根据在线医学数据库StatPearls的数据，当作为癫痫或双相情感障碍的治疗方法时，丙戊酸会以多种方式影响身体 。例如，药物改变了大脑中某些化学信使的水平，并改变了在任何给定时间可以在细胞中开启哪些基因。
据 BBC 新闻报道，丙戊酸于 1960 年代首次作为抗惊厥药物上市，但到了 1980 年代，该药物与出生缺陷的联系变得明显 。
后来 对啮齿动物 和猴子的研究 表明，在怀孕的头几周服用这种药物可能会破坏 神经系统 形成的最早阶段。
这种不安似乎发生在“神经管”——一种后来成为大脑和脊髓的中空组织管——形成并闭合的时候。根据疾病控制和预防中心 (CDC) 的说法，在人类胚胎中，这通常是在怀孕的第四周到第六周之间 。
为了了解丙戊酸如何影响早期发育阶段，Keyes 和他的同事将小鼠胚胎暴露于药物中。这些暴露在外的胚胎的神经管经常无法闭合，在发育后期，胎鼠的头部和大脑也变得异常小。
暴露于丙戊酸的啮齿动物细胞携带的酶只出现在正在衰老的细胞中；相同的酶并没有出现在健康的未暴露小鼠的细胞中。这些衰老标志物特别出现在暴露的神经上皮细胞中，这是一种后来产生脑细胞的干细胞。
为了检查丙戊酸是否会引发人体细胞衰老，研究小组使用人类神经细胞的 3D 簇（称为大脑类器官）进行了类似的实验。
这些类器官类似于微型人类大脑，因为它们的结构和功能与全尺寸器官相似。研究人员将类器官暴露于丙戊酸，发现这种药物会促使类器官的神经上皮细胞衰老，就像在小鼠胚胎中一样。
“这对我们来说是一个很好的验证，能够建立和测试类器官，然后看到我们在完全相同的细胞类型中看到了衰老，”凯斯说。而且由于丙戊酸暴露使类器官的神经上皮细胞进入悬浮状态，暴露的类器官比未暴露于药物的类器官小得多。
丙戊酸究竟是如何推动细胞衰老的？研究小组发现，它使通常在整个胚胎发育过程中保持不活跃的特定基因刹车。
该基因编码一种称为 p19Arf 的分子，该分子通常在成年期变得活跃，有助于清除体内的癌细胞和衰老细胞。虽然对成年人有帮助，但胚胎中的分子会促使关键细胞衰老并破坏神经系统的发育。
当研究小组 对小鼠进行基因改造 使其无法产生 p19Arf 时，啮齿动物变得不受丙戊酸的某些影响，并且小鼠的大脑能够生长到正常大小。
然而，这些小鼠的脊髓仍然出现畸形，这表明丙戊酸通过不同的机制导致这些缺陷，Keyes 说。
“我认为利用人类类器官和小鼠模型系统是这项研究的一个优势，”贝勒医学院精密环境健康中心和其他各个部门的教授理查德·H·芬内尔说，他没有参与其中。在研究中。
他在一封电子邮件中告诉 Live Science，类器官实验证实了哪些基因受到丙戊酸暴露的影响，并且小鼠模型揭示了药物的作用如何在持续怀孕中展开。
然而，“我们的模型有很多警告”，Keyes 说。
例如，该团队在短时间内将他们的小鼠和类器官暴露于几种高剂量的丙戊酸，而在现实生活中，患者在较长时间内始终服用较低剂量的药物。
Keyes 说，因此，实验中的高剂量短期方案可能在小鼠和类器官细胞中引发了一种“夸大”的效应，这种效应在人类胚胎中不一定匹配。
换句话说：尽管研究中的小鼠和类器官在它们的大部分神经上皮细胞中表现出衰老，但对人类胚胎的影响可能会更加广泛，他说。
“因此，孩子最终会在某些细胞群中出现一些缺陷，”他说，从理论上讲，“这会导致认知和行为缺陷。”
凯斯说，在未来，该团队希望使用更准确地反映真实世界暴露情况的丙戊酸方案重复他们的实验室实验，这意味着低剂量和长期的方案。
这些实验以及深入的基因分析应该会揭示更多关于丙戊酸暴露如何影响人类胚胎生长的细节。
上图说明：在子宫内暴露于丙戊酸的小鼠胚胎会出现与人类胚胎相似的出生缺陷。这张照片中最左边的老鼠胚胎没有接触到药物，但右边的两个老鼠胚胎接触到了。中间的胚胎有小头畸形（一个小头），而最右边的那个有外脑畸形（大脑的一部分暴露在外）。