父母安心的触摸。朋友温暖的拥抱。情人诱人的拥抱。这些都是我们生活中的触觉乐趣。研究人员发现神经元回路调整为社交接触的奖励形式，为利用触摸作为社交和情绪障碍的治疗开辟了线索。
父母安心的触摸。朋友温暖的拥抱。情人诱人的拥抱。这些都是我们生活中的触觉乐趣。
哥伦比亚大学祖克曼研究所和两个合作机构的科学家们报告了以前未确定的神经生物学通路的起点，这些通路是愉悦、性和其他有益的社交接触的基础。最引人注目的是在他们的小鼠研究中，他们首次梳理出一条完整的通路，该通路从皮肤中的神经元开始，这些神经元对轻柔的抚摸做出反应，并一直运行到大脑的愉悦中心。这项研究发表在 1 月 23 日的《细胞》杂志上。
研究人员说，研究结果还指出基于触摸的疗法可以缓解焦虑、压力和抑郁。更重要的是，对于那些患有自闭症和其他疾病的人来说，这种疗法可能会有希望，即使是温柔的触摸也无法忍受。
“从一开始，这个项目就写满了高风险/高回报，”哥伦比亚大学祖克曼研究所首席研究员、该论文的通讯作者Ishmail Abdus-Saboor 博士说。“我们只是一直跟踪数据，找到它带我们去的地方。”
投射到腹侧被盖区（蓝色）的神经元——一个与快乐和奖励相关的大脑区域——反过来，接收来自脊髓神经元（红色）的投射，这些神经元本身接收触摸输入，显示出直接的皮肤接触- 小鼠愉悦触觉的大脑回路。图片来源：Abdus-Saboor 实验室/祖克曼研究所
科学家们早就知道皮肤具有触觉感觉细胞——周围神经系统的关键组成部分——使我们能够辨别不同的质地和温度，以及各种令人愉快和痛苦的机械刺激。
“我们不确定这张社会接触图是否完全正确，”同时也是哥伦比亚大学生物科学助理教授的阿卜杜斯-萨布尔博士说。“我们着手测试是否可能存在专门为奖励触摸而调整的触觉神经元。”
加州理工学院的研究人员已经暗示了这种可能性，他们研究了一类感觉细胞，根据细胞膜中的受体将其命名为 Mrgprb4 细胞。科学家们发现这些细胞对轻击有反应。
触觉 Mrgprb4 细胞
这张小鼠背部毛茸茸的皮肤显微照片中的荧光绿色特征揭示了 Mrgprb4 细胞谱系中存在触觉感觉细胞。图片来源：Abdus-Saboor Lab/Zuckerman Institute
Cell的新研究是为期四年的协作工作轨迹的高潮，涉及来自三个机构的近 20 名科学家（12 名来自 Abdus-Saboor 实验室，包括第一作者）更仔细地研究这些细胞。
这项研究的关键是一种称为光遗传学的强大技术，其中对单个细胞类型进行了工程设计，因此当研究人员将特定颜色的光照射到它们时，它们可以被激活。该技术特别适用于梳理特定细胞群的功能。
研究人员于 2018 年秋季在宾夕法尼亚大学开始了他们的探索，当时 Abdus-Saboor 博士是该校研究疼痛神经科学的教员。就在那时，当时的研究生 Leah Elias 和当时的实验室技术员 William Foster（现在是哥伦比亚大学神经生物学和行为学专业的研究生，也是Cell论文的第一作者）做出了惊人的观察。
“我们看到，通过激活小鼠背部这一未被充分研究的触觉感觉细胞群，动物会降低背部并采取这种背屈姿势，”埃利亚斯博士说。在啮齿动物的世界里，这样的姿势是性接受能力的一个关键标志，这通常需要追求者老鼠的身体关注。
“这很奇怪。我们不知道该怎么做，”Elias 博士说，他现在是巴尔的摩约翰霍普金斯大学的博士后研究员。
这一引人入胜的线索的核心是该团队对一系列小鼠进行基因工程改造，使这些动物的 Mrgprb4 触敏细胞在被蓝光照射时会放电。这些类型的触摸细胞以前没有与任何特定的社会行为相关联，但是当 Elias 和 Foster 博士通过向小鼠照射蓝光来激活这些细胞时，两人几乎无法相信他们看到的背屈反应。
该行为的高速视频数据是明确无误的。后来，由当时的研究生 Melanie Schaffler 领导的研究小组观察到这些相同的老鼠自愿前往研究室中先前被照亮的相同地点。这表明动物将背部 Mrgprb4 感觉细胞的放电视为一种奖励。
“这是第一个记录在案的例子，表明这些 Mrgprb4 神经元可能会产生或支持特定行为，”Abdus-Saboor 博士说。
虽然背屈很吸引人，并指出了这些细胞在检测性接触方面的潜在作用，但研究人员需要直接证据证明它们在自然社交接触中介导了接触。但大流行病的介入并减缓了研究的步伐。推进研究变得如此困难，以至于到 2020 年年中，该团队考虑完全放弃该项目。
然而，在第 11 个小时，Elias 博士与时任宾夕法尼亚大学实验室技术员的 Isabella Succi（现为哥伦比亚大学生物科学专业的研究生）合作，进行了一项至关重要的实验。他们使用遗传技术消除了 Mrgprb4 细胞。这使科学家们能够了解触摸电路中这些细胞的缺失是否会影响小鼠对触觉刺激的性反应。
“性接受能力直线下降，”埃利亚斯博士说。“然后我们确定这些细胞对于自然接触中的社交接触很重要。”
尽管这个结果很清晰，但新数据引出了一个引人注目但令人生畏的研究问题：这些外周细胞如何通过脊髓连接到下游神经回路，然后更集中地进入大脑？
Abdus-Saboor 博士指出，回答这个问题需要实验室驾驶室之外的技术，即周围神经系统。为此，Elias 博士表达了实验室采用光纤光度计的渴望，这种技术可以让他们看到大脑中的奖励神经元“点亮”愉快的刺激。在接下来的几个月里，在 Succi 的重要帮助下，Elias 博士能够证明激活 Mrgprb4 细胞确实会导致伏隔核中的神经元放电，伏隔核是大脑已知的奖赏中心之一。
但一个关键问题仍然存在：这种信号是如何从皮肤传到大脑的？
随着不断壮大的团队在 2020 年开始这项多方面的研究，哈佛大学领导的一项研究报告了令人愉悦的触摸难题的一个有说服力的部分。在他们对涉及触摸的脊髓细胞（指定为 GPR83 细胞）的研究中，该研究小组追踪了两个方向的神经元到神经元的联系：在中央进入脑干，在外围与 Abdus-Saboor 博士团队的同一类 Mrgprb4 细胞已经证明可以检测和传递有益的触摸刺激。
“这让我们知道这些 GPR83 神经元可能是将皮肤一直连接到大脑的管道，”Abdus-Saboor 博士说。
通过与 Victoria Abraira 博士的罗格斯大学实验室合作进行的额外实验，该团队设法比以前更深入、更详细地跟踪皮肤到大脑的触觉回路。一项重大发现是，哈佛领导的团队研究的脑干神经元与大脑中更深的位置、腹侧被盖区以及伏隔核有关。这是一个需要观察的关键联系，因为众所周知，这两个大脑区域都与奖赏和愉悦的体验有关。
Abdus-Saboor 博士指出，人有感觉皮肤细胞，称为 C-触觉传入神经，这与小鼠的 Mrgprb4 细胞有一些相似之处。人类也有与 Abdus-Saboor 博士的团队和神经科学家一直在揭示的触摸电路相对应的脊髓和大脑神经元。Elias 博士说，这些相似性为潜在的生物医学应用开辟了道路。例如，开发用于治疗压力、焦虑或抑郁的外周靶向技术可能成为可能——无论是通过触摸疗法还是直接应用于皮肤的新型药物。
“许多自闭症患者的主要症状是他们不喜欢被触摸，”阿卜杜斯-萨布尔博士补充道。“这引出了一个问题，即我们已经确定的途径是否可以改变，以便人们可以从应该有益而不是厌恶的触摸中受益。”
“这场大流行病让我们所有人都敏锐地意识到，缺乏社交和身体接触会造成多么严重的破坏，”埃利亚斯博士说。“我想到了养老院中无法与访客进行正常接触的老年人的精神衰退。我在想父母与新生儿和幼儿之间的身体接触对于适当的认知和社会发展是多么必要。我们还不了解这些类型的触摸如何传达它们的好处，无论是极度愉悦还是促进长期心理健康。这就是为什么这项工作如此重要。”
这篇题为“多巴胺能愉悦触觉和性感受力背后的触觉神经元”的论文于 2023 年 1 月 23 日在线发表在 Cell 杂志上。其完整的作者名单来自五个机构，包括：Leah J. Elias、Isabella Succi、Melanie D. Schaffler、William Foster、Mark A. Gradwell、Manon Bohic、Akira Fushiki、Aman Upadhyay、Lindsay L. Ejoh、Ryan Schwark、Rachel Frazer、Brittany Bistis、Jessica E. Burke、Victoria Saltz、Jared E. Boyce、Anissa Jhumka , Rui M. Costa, Victoria E. Abraira, Ishmail Abdus-Saboor。
参考：Leah J. Elias、Isabella K. Succi、Melanie D. Schaffler、William Foster、Mark A. Gradwell、Manon Bohic、Akira Fushiki、Aman Upadhyay、Lindsay L. Ejoh 的“多巴胺能愉悦触觉和性感受性基础上的触觉神经元” , Ryan Schwark、Rachel Frazer、Brittany Bistis、Jessica E. Burke、Victoria Saltz、Jared E. Boyce、Anissa Jhumka、Rui M. Costa、Victoria E. Abraira 和 Ishmail Abdus-Saboor，2023 年 1 月 23 日，细胞。
DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.034
资金和支持的来源包括宾夕法尼亚大学、哥伦比亚大学、罗格斯大学、国立卫生研究院（包括 NINDS）、丽塔艾伦基金会、皮尤慈善信托基金、大脑研究基金会、阿尔弗雷德·P·斯隆基金会和怀特霍尔基金会。