斯克里普斯研究所的科学家的一项研究，酶阻断分子可以将秀丽隐杆线虫蛔虫的寿命延长45％，主要是通过调节大麻素生物途径。
科学家的工作于3月25日在“ 自然 – 化学生物学”杂志上发表，该研究还表明，秀丽隐杆线虫中延长寿命的大麻素途径与人类和其他哺乳动物中发现的大麻素途径有着意想不到的关系。
“这项研究揭示了一种新的生命延伸途径，但更广泛地说，它引入了一种强有力的方法，将化学探针应用于实验动物，如蠕虫，以发现可能与人类相关的生物学，”研究资深作者Benjamin Cravatt博士说。 Scripps Research的化学生物学教授和Gilula教授。
Cravatt以开发先进的“化学蛋白质组学”方法而闻名，这些方法用于研究酶及其调节的生物途径。在新的研究中，他的团队使用这些方法来研究秀丽隐杆线虫蛔虫的衰老。这些微小的蠕虫通常只能存活几周 – 相比之下，实验室老鼠需要两到三年 – 原则上它们对于寿命研究更为实用。
使用秀丽隐杆线虫蠕虫的寿命研究通常涉及在生命的胚胎阶段中删除或沉默特定基因，以查看是否延长了受影响动物的平均寿命。相比之下，Cravatt团队的方法是使用小分子化合物来破坏成虫中的酶相关通路，希望这能够揭示调节寿命的途径。
“这种方法的美妙之处在于，我们发现的任何延长寿命的化合物都可以成为研究相同机制和靶标是否也能调节哺乳动物衰老的有用工具，”该研究的共同作者Michael Petrascheck博士说，他是该系的副教授。斯克里普斯研究中的分子医学。
该团队使用了大约100种这样的化合物库，所有这些化合物都可以抑制哺乳动物中称为丝氨酸水解酶的酶。“代谢过程对于确定衰老和寿命的速度非常重要，而丝氨酸水解酶是主要的代谢酶，所以我们认为我们很有可能以这种方式找到一种与衰老相关的重要酶，”研究第一作者爱丽丝说。陈，Cravatt实验室的研究生。
在找到使这些化合物通过蠕虫外皮的方法之后，陈在成虫1天的蠕虫身上测试了它们，发现一些化合物使蠕虫的平均寿命延长了至少15％。其中一种叫做JZL184的氨基甲酸酯化合物，在最佳剂量下可将蠕虫寿命延长45％。用JZL184治疗的一半以上的蠕虫仍然存活，并且在30天时显然是健康的，几乎所有未经治疗的蠕虫都死于老年。
JZL184最初由Cravatt实验室开发，作为哺乳动物酶单酰甘油脂肪酶（MAGL）的抑制剂，其正常工作包括称为2-AG的分子的分解。后者是一种重要的神经递质，被称为内源性大麻素（“内源性大麻素”），因为它可以激活受大麻中主要精神活性成分击中的一种受体。
然而，奇怪的是，C. elegans蠕虫中不存在相应的MAGL酶，因此JZL184在这些动物中的靶标是个谜。然而，Chen很快发现JZL184在蠕虫中的主要目标酶之一是脂肪酸酰胺水解酶4（FAAH-4）。尽管FAAH-4和MAGL在氨基酸序列或3-D折叠方面无关，但令人惊讶的是，进一步的实验表明，蠕虫中的FAAH-4具有MAGL在人类和其他哺乳动物中的作用：它分解为2- AG。
2-AG与哺乳动物的衰老有关; 最近的一项研究发现，其水平落在衰老小鼠的大脑中，可能是由于更大的MAGL活动。结果表明，研究蠕虫中的FAAH-4/2-AG途径有朝一日可以为人类提供延长寿命的策略。
“在这一点上似乎至少似乎是蠕虫和哺乳动物都有大麻素相关的信号通路影响长寿和可能与衰老有关的疾病，”克拉瓦特说。
该研究更广泛地展示了小分子化合物库和相关蛋白质组学技术如何用于揭示进化上遥远的实验室动物（如蠕虫）与人类共有的生物学途径。
“原则上，通过这种方法，人们可以快速找到具有所需生物效应的化合物，并找到它所起作用的目标，所有这些都在一个活的，相对复杂的模式生物体中，”Cravatt说。
这项研究的作者，“药理学趋同揭示了一种调节秀丽隐杆线虫寿命的脂质通路”，分别是Alice Chen，Kenneth Lum，Daisuke Ogasawara，Armand Cognetta，Alan To，William Parsons，Gabriel Simon，Michael Petrascheck，Liron Bar-Peled ，和本杰明克拉瓦特，所有斯克里普斯研究; 和加州大学圣地亚哥分校的Pablo Lara-Gonzalez和Arshad Desai。
该研究得到了美国国立卫生研究院（DA033760，CA215249），Damon Runyon癌症研究基金会和Abide Therapeutics，Inc。的支持。
故事来源：
材料由斯克里普斯研究所提供