对线虫种线虫的研究表明，不同组织细胞之间 RNA 转移的中断会导致寿命缩短。新研究发现，生物体内部和外部的 RNA 通讯失衡会缩短秀丽隐杆线虫的寿命，这为衰老过程和基因调控提供了新的见解。
新研究发现，生物体内部和外部的 RNA 通讯失衡会缩短秀丽隐杆线虫的寿命，这为衰老过程和基因调控提供了新的见解。
对线虫种线虫的研究表明，不同组织细胞之间 RNA 转移的中断会导致寿命缩短。
不同组织中的细胞通过共享 RNA 分子进行相互作用。巴西坎皮纳斯州立大学 (UNICAMP) 的科学家利用线虫物种秀丽隐杆线虫进行的一项研究发现，这种通讯方法的破坏会导致该生物体的寿命缩短。该研究最近发表在《基因》杂志上。这些发现有助于更好地了解衰老过程和相关疾病。
“之前的研究表明，某些类型的 RNA 可以从一个细胞转移到另一个细胞，从而介导组织间通讯，例如蛋白质和代谢物发生的那种通讯。这被认为是器官或邻近细胞之间信号传导的机制。它是多种疾病和生物体正常功能的[病理生理学]的一部分，”该文章的通讯作者、生物学研究所 (IB-UNICAMP) 教授马塞洛·莫里 (Marcelo Mori) 说。 “目前还不清楚，但我们现在已经成功证明，RNA 分子之间这种‘对话’模式的变化会影响衰老。”
该研究在 UNICAMP 的肥胖和合并症研究中心 (OCRC) 进行，该中心是 FAPESP 资助的研究、创新和传播中心 (RIDC) 之一。它还通过森担任首席研究员的一个项目提供资金。
“这种沟通机制必须得到很好的调整，才能让有机体有足够的寿命。在这项研究中，我们发现，如果任何组织碰巧增加了从细胞外介质中吸收某些类型 RNA 的能力，这最终会对生物体的寿命产生影响，”Mori 说。
他补充说，研究人员证明，寿命的缩短不仅是由于同一生物体中各组织之间基于 RNA 的通讯被破坏，而且还因为从环境（微生物群中的细菌）中摄取 RNA 的能力增加所致。例子。正如他们在文章中解释的那样，“我们的数据支持这样的观点，即系统性 RNA 信号传导必须受到严格监管，并且该过程的不平衡会导致寿命缩短。我们将这种现象称为细胞间/细胞外系统性 RNA 失衡 (InExS)。”
打破规则
Mori解释说，研究细胞间RNA转运机制的决定是受到RNA干扰的发现的启发，美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因此获得了2006年诺贝尔生理学和医学奖。他们将双链 RNA 注入线虫体内，以高精度“沉默”基因。 “他们发现沉默机制影响其他组织以及相关组织的基因，并且会遗传给后代，”他说。
RNA干扰的发现阐明了生物体细胞之间以及生物体与环境之间RNA转移的机制。它还使分子生物学的中心法则相对化。在此之前，遗传密码所体现的信息被认为只能从 DNA 流向 RNA，再从 RNA 流向蛋白质，但 Fire 和 Craig 的工作表明，双链 RNA 可以阻止这种流动。信使RNA被RNA干扰破坏，RNA干扰使特定基因沉默而不改变DNA序列，这表明RNA也可以在基因组中发挥调节功能。尽管人类基因组包含约 30,000 个基因，但每个细胞中只有少数几个用于合成蛋白质。很大一部分发挥调节作用，影响其他基因的表达。
平衡就是一切
“我们想了解这个过程如何干扰与衰老相关的重要生理功能。在秀丽隐杆线虫中，细胞间的 RNA 转移涉及所谓的系统性 RNA 干扰缺陷 (SID) 基因（负责 RNA 吸收和输出的不同阶段）。我们观察到，特定组织中与该途径相关的基因表达模式在衰老过程中发生了变化。例如，编码蛋白质 SID-1（细胞摄取 RNA 的基础）的信使 RNA 在某些组织中增加，而在其他组织中减少，”Mori 说。
为了更多地了解 RNA 在组织间信号传导中的作用，研究人员进行了实验，操纵秀丽隐杆线虫特定组织（如神经元、肠道和肌肉细胞）中蛋白质 SID-1 的表达，以便改变它的功能。
“我们发现没有 SID-1 功能的突变体与野生型线虫一样健康，而肠道、肌肉或神经元中 SID-1 的过度表达会缩短相关线虫的寿命。我们还发现寿命缩短与 RNA 转运途径中其他蛋白质的过度表达相关，例如 SID-2 和 SID-5，”他说。
这种失调可能存在于 RNA 向组织的分布中。 “为了失调蠕虫中的 RNA 分布，我们增加了特定组织（肠道、肌肉和神经元）中 SID-1 的表达，并发现将其引导到特定器官会导致寿命缩短，”他说。
“我们还表明，RNA 转移的这种不平衡导致产生 microRNA（具有调节功能的非编码小片段）的途径功能丧失。就好像运输到这些组织的大量 RNA 创造了一种竞争，其中 microRNA 的生产是失败者。之前的研究已经表明，microRNA 生成功能的丧失会导致寿命缩短。”
UNICAMP 小组还研究了外源 RNA 转移（外部环境和生物体之间）。与之前的实验一样，寿命的缩短与 SID-2 的过度表达相关，SID-2 介导肠道对 RNA 的摄取，也与线虫赖以生存并最终进入其肠道微生物群的细菌产生过多的 RNA 相关。
Mori 说：“我们相信蠕虫可能会利用外源 RNA 来监测环境中的微生物，但当它们的组织吸收过量的 RNA 时，可能会产生负面影响。” “当我们在实验室中强迫细菌表达更多的双链 RNA 时，线虫的寿命就会缩短。过度的 RNA 转移会干扰体内平衡和内源性 RNA 的产生，加速衰老过程。”
参考文献：
“系统性 RNA 干扰成分的组织特异性过度表达限制了线虫的寿命”，作者：Henrique Camara、Mehmet Dinçer Inan、Carlos A. Vergani-Junior、Silas Pinto、Thiago L. Knittel、Willian G. Salgueiro、Guilherme Tonon- da-Silva、Juliana Ramirez、Diogo de Moraes、Deisi L. Braga、Evandro A. De-Souza 和 Marcelo A. Mori，2023 年 11 月 18 日，Gene。
DOI：10.1016/j.gene.2023.148014
该研究由圣保罗研究基金会资助。